2026年1月21日，国际顶尖学术期刊《Nature》在线发表了华中农业大学颜彦教授团队与美国纪念斯隆–凯特琳癌症中心Tuomas Tammela教授团队合作完成的重要研究成果。这项题为“Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer”的研究，首次揭示了肺癌中一类具有高度可塑性的特殊细胞状态，并阐明其在肿瘤演化、异质性维持及治疗耐受中的核心作用。
长期以来，恶性肿瘤之所以难以根治、极易复发，很大程度上源于肿瘤细胞惊人的“善变”能力——它们能在不同状态之间灵活切换，从而逃避药物攻击并持续存活。然而，科学界一直未能回答一个关键问题：在这张动态变化的细胞状态网络中，是否存在一个真正的“枢纽”，一旦被干预，就能从根本上动摇整个肿瘤系统的稳定性？由于缺乏能够在活体肿瘤中精准标记、长期追踪并功能操控特定细胞状态的技术手段，这一问题始终悬而未决，成为制约该领域突破的关键瓶颈。
针对这一挑战，研究团队创新性地构建了一套高度集成的小鼠遗传报告系统。这套系统如同为肿瘤细胞装上了“可追踪芯片”和“定点清除开关”，不仅能原位精准标记特定细胞状态，还能实现纵向谱系追踪与靶向清除，从而为解析肿瘤细胞状态转换的因果机制提供了前所未有的技术支撑。借助这一工具，研究人员鉴定出一类被称为“高可塑性细胞状态”（HPCS）的细胞群体。这些细胞展现出非凡的双向可塑性：一方面能分化生成多种类型的肿瘤细胞，另一方面，已分化的细胞在特定条件下也能“逆向回流”重新进入HPCS状态，形成一个非线性的动态循环。
如果将肿瘤比作一张复杂的交通网络，各类细胞状态如同分布其中的城市区域，而状态转换则是连接这些区域的公路系统，那么HPCS就是这张网络中的核心交通枢纽。细胞经由此枢纽可向不同分化路径“发车”，也可在环境压力下“返程”再次回归该状态，从而持续维持肿瘤的异质性与进化潜能。尤为引人注目的是，HPCS本身并不处于高度增殖状态，而更像是一支“低活性预备役”力量；一旦脱离该状态，它们便迅速激活增殖程序，转化为驱动肿瘤生长的“主力军”。这一发现挑战了传统的“癌症干细胞”模型，提出了一种新的组织原则：HPCS并非直接参与肿瘤扩张的“战斗单元”，而是作为持续供应高增殖潜能细胞的“指挥中枢”，间接却持久地推动肿瘤进展。
进一步实验表明，在肿瘤发生早期清除HPCS虽不影响初始病灶的形成，却能有效阻断其向恶性阶段演进；而在晚期肿瘤中靶向清除这类细胞，则显著抑制肿瘤生长。更关键的是，临床治疗后残留并导致复发的“最小病灶”，主要就来源于HPCS。这一发现从功能层面首次证实，驱动治疗耐受的核心细胞状态是可被靶向干预的，从而挑战了“残留病灶不可避免”的传统认知。
值得庆幸的是，HPCS高表达一种名为uPAR（尿激酶型纤溶酶原激活物受体）的细胞表面蛋白，这为其提供了明确的分子标识。基于此，研究团队开发了靶向uPAR的CAR-T免疫细胞疗法，成功实现了对HPCS的特异性清除，并显著延缓肿瘤进展。在动物模型中，若将该策略与常规化疗或靶向药物联合使用，几乎可实现肿瘤的完全清除，展现出巨大的临床转化潜力。
此外，研究还发现HPCS的分子特征不仅在多种实体瘤中高度保守，而且与正常组织在损伤修复过程中短暂出现的“再生细胞状态”惊人相似。这提示肿瘤可能通过“劫持”机体固有的再生与修复程序，获得持续进行细胞状态转换的能力，从而在治疗压力下不断“进化升级”，赢得长期生存优势。
本研究由美国纪念斯隆–凯特琳癌症中心的Chunhao Pan和Jason Chan博士共同担任第一作者，华中农业大学生物医学与健康学院、生命科学技术学院、湖北洪山实验室及农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室的颜彦教授，与MSKCC的Tuomas Tammela教授共同担任通讯作者。
